在本次報(bào)告中，邵峰教授圍繞細(xì)胞焦亡這一重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，介紹了細(xì)胞焦亡在宿主免疫死亡、機(jī)體免疫過程中的研究進(jìn)展。

首先，邵峰教授深入淺出地向在座的化學(xué)院老師和同學(xué)介紹了機(jī)體免疫的過程與關(guān)鍵概念。天然免疫（Innate Immunity）的重要理論是模式識別（Pattern Recognition）理論,其包括PAMP（Pathogen-associatedmolecular pattern）與PRR(Pattern recognition receptor)兩個(gè)部分，即免疫原與免疫原受體。TLR4是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的Toll-like receptor，用于識別存在于細(xì)胞外的細(xì)菌脂多糖（LPS），實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答。但是TLR只能對細(xì)胞外的免疫原做出反應(yīng)，而對細(xì)胞內(nèi)的免疫原無能為力。為此，邵峰教授提出了這么一個(gè)問題：“How are bacteria sensed in the cytosol by the innate immunity?”

然后，邵峰教授介紹了炎癥小體從提出再到不斷的被驗(yàn)證的過程，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡之間的區(qū)別，明確什么是細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡最早在1992年已經(jīng)被報(bào)道，但是學(xué)界認(rèn)為這是細(xì)胞凋亡的一種基本形式，其中關(guān)鍵的介導(dǎo)蛋白Caspase-1最早從單細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其最早被認(rèn)為其參與炎癥小體（Inflammasome）通路，實(shí)現(xiàn)了白介素-1（IL-1）的激活，因此被認(rèn)為是介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白。邵峰教授的研究也發(fā)現(xiàn)，通過NAIPs與Pyrin均可以誘導(dǎo)Caspase-1的活化，而細(xì)胞內(nèi)的LPS則激活了細(xì)內(nèi)LPS受體Caspase-11/4/5實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)。（但在進(jìn)一步研究過程中，細(xì)胞凋亡與焦亡的區(qū)別被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡造成細(xì)胞內(nèi)容物外露引發(fā)炎癥反應(yīng)，但是細(xì)胞凋亡則細(xì)胞完整性得到保持而不會誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Zhao et al.,Nature 2011; Yang et al., PNAS 2013; Zhao et al.,JEM 2016; Xu et al., Nature; Gao et al., PNAS 2016; Shi et al., Nature 2014）

        通過crispr/cas9進(jìn)行高通量細(xì)胞篩選，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡和Caspase-1/11及GSDMD蛋白有關(guān)。進(jìn)一步研究證明，GSDMD蛋白分為兩個(gè)結(jié)構(gòu)域N端與C端，而具有蛋白活性的N端會被C端抑制。C端與N端之間通過一肽鏈連接，而caspase-1/4/11可以特異性地識別這一肽鏈并切斷，從而解除C端的自抑制效應(yīng)，活性N端可以在細(xì)胞內(nèi)膜上寡聚形成一中空孔道，誘發(fā)細(xì)胞滲透壓異常導(dǎo)致細(xì)胞破裂，細(xì)胞焦亡。因此與一般的細(xì)胞凋亡相比，細(xì)胞焦亡會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外露，引發(fā)炎癥反應(yīng)；此外，細(xì)胞焦亡也不同于caspase-1介導(dǎo)的白介素-1分泌過程只發(fā)生在單核細(xì)胞中，也發(fā)生在其他的非單核細(xì)胞中。正因?yàn)榧?xì)胞焦亡的這類性質(zhì)，使得其在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮的重要的作用，識別免疫原信號、誘發(fā)受侵染細(xì)胞的焦亡與局部炎癥反應(yīng)，從而控制感染的擴(kuò)大。（Shi et al.,Nature 2015; Ding et al., Nature 2016）

為了進(jìn)一步研究研究細(xì)胞焦亡機(jī)制的作用，邵峰教授圍繞Gasdermin蛋白質(zhì)家族與caspase蛋白家族開展研究。研究發(fā)現(xiàn)Gasdermin 蛋白質(zhì)家族均具有相似的結(jié)構(gòu)域，并且其N端均具有介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的活性，但是只有GSDMD蛋白具有可以被Capases-1/11切割的序列。因此，邵峰教授重新定義的細(xì)胞焦亡，即有Caspase蛋白介導(dǎo)的GSDM家族蛋白活化，實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞膜上寡聚形成空洞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡不僅僅與病原體感染有關(guān)，許多慢性炎癥、藥物副作用也與細(xì)胞焦亡相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3并不僅僅參與細(xì)胞凋亡過程，也可以介導(dǎo)GSDME的活化最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。但是大多數(shù)細(xì)胞的GSDME蛋白一般情況下其基因回被甲基化，因此無法產(chǎn)生GSDME蛋白，故Caspase-3在正常細(xì)胞中只被發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞凋亡過程，但是許多癌癥化療藥物會抑制甲基化過程，導(dǎo)致細(xì)胞的異常凋亡。因此，細(xì)胞凋亡與焦亡是同時(shí)存在的，Caspase的底物GSDM蛋白決定了細(xì)胞的死亡機(jī)制。（Ding et al.,Nature 2016; Wang et al.,Nature 2017）

在提問階段，邵峰教授重點(diǎn)解答了老師同學(xué)們的幾個(gè)問題。關(guān)于GSDM家族蛋白與膜的作用過程，邵峰教授表示，GSDM在被活化后兩個(gè)結(jié)構(gòu)域仍有非共價(jià)連接，在與膜接觸后會發(fā)生劇烈的構(gòu)象變化，產(chǎn)生一個(gè)插入膜內(nèi)、發(fā)生寡聚的結(jié)構(gòu)。而關(guān)于細(xì)胞焦亡的生理功能，除了GSDMD外，目前還明確，但邵峰教授推測其可以作為機(jī)體對生理壓力的一種響應(yīng)信號。此外，對于GSDM家族的蛋白活化，不僅僅有Caspases家族介導(dǎo)的對于GSMD兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的連接序列的切割，也存在其他的活化形式，在這方面仍然有待研究。

此次報(bào)告受到老師和同學(xué)們的高度好評。吳凱教授向邵峰院士贈送了“興大報(bào)告”紀(jì)念牌，并合影留念。2018年度“興大報(bào)告”紀(jì)念牌為百廿北大特別版紀(jì)念牌，上有百廿北大紀(jì)念圖樣。“興大報(bào)告”作為化學(xué)學(xué)院最具代表的學(xué)術(shù)活動，獻(xiàn)禮北京大學(xué)120周年校慶具有重要意義。

吳凱教授向邵峰院士贈送了“興大報(bào)告”紀(jì)念牌