[導(dǎo)讀] 在最新一期《自然·生物技術(shù)》上，休斯及其團(tuán)隊發(fā)表了對最大一組人類轉(zhuǎn)錄因子（C2H2-ZF）的首個系統(tǒng)性研究成果。

基因組中的“征服與被奴役”

——加科學(xué)家找到殘存病毒幫助人類基因形成控制的機(jī)理

如果說基因是DNA（脫氧核糖核酸）串上的一盞燈，基因組就將成為一個無窮閃爍的燈環(huán)，因為數(shù)以千計的基因會在任何特定時間開啟和關(guān)閉。加拿大多倫多大學(xué)分子遺傳學(xué)教授蒂姆·休斯目前正在探尋隱藏在這場協(xié)調(diào)緊湊的燈光秀背后的規(guī)律，因為它一旦出現(xiàn)故障，疾病就會隨之而來。

基因由被稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白開啟或關(guān)閉。這些蛋白和DNA上的精確位點結(jié)合以充當(dāng)路標(biāo)，告訴轉(zhuǎn)錄因子其目標(biāo)基因就在附近。在最新一期《自然·生物技術(shù)》上，休斯及其團(tuán)隊發(fā)表了對最大一組人類轉(zhuǎn)錄因子（C2H2-ZF）的首個系統(tǒng)性研究成果。

轉(zhuǎn)錄因子在發(fā)育和疾病形成中擔(dān)當(dāng)著重要角色，C2H2-ZF轉(zhuǎn)錄因子數(shù)超過700個，占據(jù)人類所有基因數(shù)的3%。大多數(shù)人類C2H2-ZF蛋白與小鼠等其他生物體的完全不同，這意味著科學(xué)家無法將動物研究成果適用于人類C2H2-ZF。休斯研究小組發(fā)現(xiàn)，C2H2-ZF如此豐富多樣的原因在于，它們中的多數(shù)在進(jìn)化過程中形成了避免人類祖先基因組遭受“自私DNA”損害的防御能力。

自私DNA是一種寄生DNA，其唯一目的就是繁殖一種人類基因組病毒。它們利用細(xì)胞的資源來制作自身的副本，并隨機(jī)插入整個基因組，沿途制造有害的變異。幾乎一半的人類基因組由自私DNA組成，自私DNA來自古代的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其亦可將DNA插入宿主基因組中。當(dāng)這種情況發(fā)生在卵子或精子中時，病毒DNA被傳遞給下一代，而自私DNA就此成了內(nèi)生性逆轉(zhuǎn)錄因子（ERE）。

進(jìn)化生物學(xué)家認(rèn)為，自私DNA有助于使基因組變得更大，給自然選擇增添了額外的DNA材料。但休斯的研究數(shù)據(jù)表明，ERE占據(jù)了這場進(jìn)化軍備競賽的中心舞臺，這種變化催生了C2H2-ZF這個蛋白新組群。休斯稱，這是一個從古到今的“征服與反征服”的精彩故事。C2H2-ZF最初進(jìn)化成能關(guān)閉ERE、隨著新的ERE入侵人類祖先的基因組，新的C2H2-ZF就會出現(xiàn)以防止其破壞基因的功能。這就解釋了C2H2-ZF在不同的生命體中既豐富又多彩的原因。

此項研究表明，ERE是轉(zhuǎn)錄因子本身進(jìn)化中的真正驅(qū)動力。所有的哺乳動物都有一大堆特定轉(zhuǎn)錄因子可靜默ERE，而ERE和這些新的轉(zhuǎn)錄因子在不同的脊椎動物中也是不同的。這些ERE現(xiàn)在是無害的，因為其已有幾百萬年的古老歷史。隨著時間的推移，其累積的變異以恒定的速度布滿整個基因組，最終的結(jié)果是其失去了繁殖和移動的能力。

C2H2-ZF則開始承擔(dān)新的角色，其使用分散在基因組中的ERE作為DNA對接位點，從這里對鄰近基因進(jìn)行控制。曾作為征服者的ERE最終落得“被奴役”的下場。

休斯介紹了這一過程中的一個精妙例證。C2H2-ZF的一個家族成員ZNF189轉(zhuǎn)錄因子逐漸進(jìn)化成可靜默一個具有一億年古老歷史的LINE L2逆轉(zhuǎn)錄因子。LINE L2現(xiàn)在已處于非活動狀態(tài)，但ZNF189仍然與L2綁定，因為它要使用L2殘余到達(dá)其他的基因。

L2序列的殘余恰好位于驅(qū)動大腦和心臟發(fā)育的基因附近。所以，ZNF189擔(dān)當(dāng)了塑造這些器官的新角色，這一安排通過自然選擇得以保留下來，因為它對胚胎的形成有益。類似于L2曾經(jīng)擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧?，ZNF189可能會關(guān)閉“大腦基因”，但在心臟細(xì)胞中，其實際上可能發(fā)揮著開啟基因的作用，因為它已失去了可形成關(guān)閉功能的那一部分。

休斯說，ERE“征服與被奴役”的故事正是基因組在進(jìn)化中如何形成可塑性的一個美麗的例證。

來源：中國科技網(wǎng)